L'isola, all'arrivo di Cristoforo Colombo nel 1493, era abitata dagli indiani caribi che la chiamavano Karukera che significa 'isola dalle acque meravigliose'.

Il termine Guadalupa fu stabilito dall' stesso scopritore.

I caribi, appartenenti al gruppo amerindo dell'America Meridionale, avevano scacciato dall'isola la popolazione originaria degli Arawak.

Gli spagnoli, nei primi anni del '500, tentarono per due volte di colonizzare l'isola, ma furono respinti dalla fiera resistenza della popolazione locale e infine abbandonarono i loro progetti nel 1604.

Trenta anni dopo, alcuni coloni francesi, aiutati economicamente dalla Compagnie des Îles d'Amérique, si imbarcarono con lo scopo di stabilire il primo stanziamento europeo sull'isola.

Il 28 giugno del 1635 essi sbarcarono sull'isola, come previsto, mandarono via i caribi e la colonizzarono. Grazie ai coloni francesi venne costruito il primo stabilimento per la lavorazione dello zucchero.

Tra il 1759 e il 1763, gli inglesi invasero Guadalupa e trasformarono Pointe-à-Pitre in un grande porto; essi, inoltre, introdussero nei mercati inglesi e nordamericani lo zucchero ivi prodotto nonché permisero ai latifondisti di importare legname e cibo a basso costo dall'America.

Durante l'occupazione inglese, gran parte dei coloni francesi migliorarono il loro tenore di vita grazie allo sviluppo economico.

Tutta questa situazione si trasformò con la stipulazione del Trattato di Parigi del 1763, con il quale la Francia rinunciava alle proprie mire espansionistiche in Canada in cambio di Guadalupa.

Gli inglesi approfittando del caos che la rivoluzione francese stava attuando, nel 1794 invasero nuovamente l'isola; ma i francesi risposero inviando un contingente militare comandato da Victor Hugues, nazionalista nero che liberò e armò gli schiavi, che nel giorno in cui le truppe britanniche si ritirarono da Guadalupa, uccise circa trecento realisti, molti dei quali erano proprietari di piantagioni.

Questo evento segnò l'inizio di un regno di terrore che portò la morte di mille coloni.

In seguito ai continui attacchi alle navi americane ad opera di Hugues, gli USA dichiararono guerra alla Francia.

Napoleone Bonaparte, preoccupato, arrivò alla conclusione che l'unico modo per soffocare la rivolta e restaurare il governo pre-rivoluzionario nonché il sistema della schiavitù, era quello di inviare un generale a Guadalupa.

Durante tutto il XIX secolo, l'arcipelago fu l'isola più prospera delle Indie Occidentali francesi.

Con il Trattato di Vienna, l'isola fu restituita alla Francia che da allora ha la sovranità sull'isola.

Nell'anno 1848, grazie ad una campagna condotta dal politico francese Victor Schoelcher, venne abolita la schiavitù. Dal 1871, Guadalupa ha una rappresentanza nel parlamento francese e solo nel 1946 è riuscita a divenire ufficialmente uno dei dipartimenti d'oltreoceano della Francia.