Gli aborigeni che con molta probabilità si stanziarono per primi su queste isole, non hanno lasciato alcuna traccia della loro esistenza.

Il primo uomo ad avvistare l'isola fu Cristoforo Colombo; al suo arrivo nel 1503 egli notò che l'isola era popolata da molte tartarughe per cui decise di chiamarle Isole Tortugas.

Nel 1586, quando sir Francis Drake giunse a Grand Cayman le isole erano già conosciute con il nome di Caymanas che significa 'coccodrillo'.

Per molto tempo le isole furono frequentate da pirati e marinai a caccia di tartarughe e non ebbero mai abitanti stabili fino al 1660, quando alcuni disertori dell'esercito britannico giunsero in questo luogo dalla Giamaica.

Nel 1670, le isole diventarono proprietà della Corona inglese sotto la giurisdizione della Giamaica. La principale attività delle isole era il recupero dei relitti delle navi che si infrangevano contro le molte scogliere.

Uno dei più famosi disastri avvenne nel 1794, ed è conosciuto come il 'naufragio delle dieci vele'; la rottura della nave, protagonista di questa catastrofe, provocò una reazione a catena in cui altre nove imbarcazioni vennero coinvolte.

Secondo la leggenda, gli abitanti delle isole uscirono al largo per trarre in salvo i naufraghi e il re Giorgio III ne fu talmente grato che immediatamente si impegnò a rendere le isole esenti dalle tasse.

Le principali industrie che si svilupparono a partire dal 1900 erano dedite alla produzione di cotone, mogano, sarsaparrilla ossia vino di more e corde di paglia insieme alla pesca, alla caccia delle tartarughe e alla costruzione di navi; a partire dalla metà del XX secolo presero il sopravvento anche il turismo e le banche.

Negli anni '60 le isole si liberarono anche dell'amministrazione giamaicana per sottoporsi all'amministrazione della Corona Inglese.

Le isole Cayman sono attualmente uno dei più grandi paradisi fiscali del mondo nonché il quinto centro finanziario mondiale.